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medical praxis - web版 医学ノート - 国家試験対策

学問の上で大いに忌むべきは、したり止めたりである。したり止めたりであれば、ついに成就することはない。

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血液学 20 急性白血病 acute leukemia

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→ 血液学 目次

Chapter 20 急性白血病 acute leukemia

典拠:Beck: Hematology [1, p.406] ,
典拠:医学生・研修医のための血液病学 [45, p.77] ,
典拠:エッセンシャル血液病学 [53, p.157] ,
典拠:組織病理アトラス [71, p.438] ,
典拠:Harrison11 [7, p.1542] ,
典拠:最新内科学大全:白血病 [34, p.119]

概念

骨髄系幹細胞またはリンパ球系幹細胞の分化過程が傷害され、未分化な造血幹細胞の自律的増殖の結果、抹消血や骨髄に未分化な白血病細胞が蓄積し、広範な造血障害を来たす腫瘍性疾患である。 発症が急激で、治療を受けない場合は数ヵ月で死に至るが、治療すれば回復するケースが多い。

  • FAB 分類では、骨髄中で芽球である白血病細胞が 30%以上の場合
    ただし WHO 分類では 20%に引き下げられた。
  • FAB 分類
    増殖する芽球の種類により、骨髄性とリンパ性に大別される。
    • 急性骨髄性白血病
      FAB 分類ではペルオキシダーゼ陽性細胞が 3%以上。ただし M0 と M5 と M7 は例外的に陰性を示す。
    • 急性リンパ性白血病
      FAB 分類ではペルオキシダーゼ陽性細胞が 3%以下。

病態生理

造血幹細胞のモノクローナルな異常増殖の結果、広範な造血障害を来たす。

症状

非特異的な症状としては、発熱・倦怠感・貧血症状などである。 * 骨髄機能不全による症状
赤血球、血小板の産生低下と出血傾向、しばしば DIC を招く。 * 顆粒球減少による易感染性 * 血小板減少による出血傾向 * 赤血球減少による貧血 * 白血病細胞の諸臓器浸潤による症状
腫瘍細胞が髄外に漏出し、肝臓腫大・脾腫・リンパ節の腫大のほか中枢神経症状を生じる。 * ALL ではリンパ節腫大と脾腫
腫瘍細胞の浸潤病変である。 * ALL で中枢神経白血病 meningeal leukemia
ALL で好発し、意識障害・髄膜刺激症状などを呈する。 * 小児 ALL で睾丸浸潤 * AML で皮膚浸潤 * tumor lysis syndrome
治療によって白血病細胞が破壊されると細胞内の核酸やカリウムが漏出するため、高尿酸血症による腎不全・高カリウム血症などを呈する。予防には K+ を含まない輸液によって腎血流量を保持し、尿酸の沈着を防止する。 * 腫瘍マーカー * LDH 異常高値

検査所見

  • 臨床検査所見
    • 汎血球減少 pancytopenia
    • 白血球分画
      白血球分画では芽球が増加する。白血球数は多くは増加するが減 少するものもある。
  • エステラーゼ染色で単球成分を調べる
  • 免疫学的マーカー
  • 骨髄穿刺
    再生不良性貧血との鑑別と病型分類に有効である。

治療

  • 化学療法
    細胞周期の各時期に特異的に作用する抗癌剤を組み合わせて白血病細胞の皆殺しを目指す多剤併用療法。ただし多くの正常白血球も破壊されるため感染症や出血などの副作用を併発する。このため抗生剤の投与や血小板の輸血などの支持療法を併用する。
  • 骨髄移植 bone marrow transplantation
    45 歳以下で HLA 適合ドナーがいる場合に適応となる。

20.1 急性骨髄性白血病 acute myelogenous leukemia,AML

典拠:Beck: Hematology [1, p.409] ,
典拠:Pathophysiology [15, p.94] ,
典拠:組織病理 アトラス [71, p.441] ,
典拠:医学生・研修医のための血液病学 [45, p.81] ,
典拠:病理学 [42, p.466] ,
典拠:三輪 - 血液病学 2版 [50, p.968] ,
典拠:Williams Hematology.5ed [6, p.272] ,
典拠:血液細胞アトラス 4 版 [65, p.196]

概念

顆粒球系骨髄芽球の分化異常によって急激に未熟な骨髄芽球が増殖し、抹消血にまで出現する急性白血病である。 FAB 分類ではペルオキシダーゼ陽性細胞が 3%以上 (ただし M0,M5,M7 は 例外的に陰性を示す)。これはペルオキシダーゼ反応が顆粒球系細胞で陽性になり、リンパ球で陰性になることを利用したものである。 診断にさいしては予後や薬剤感受性が異なるため ALL との鑑別が重要となる。

病因

遺伝的要因と環境因子がともに作用していると考えられている。

  • 遺伝的要因
    • ガン遺伝子
      特に ras 遺伝子が関与していることが多い。
    • ガン抑制遺伝子
      • p53 遺伝子
    • 染色体異常
      染色体転座 t(15:17) や染色体逆位 inv(16) が見られることがある。
  • 環境因子
    • 放射線被爆
    • ベンゼン暴露
  • 染色体異常
    • ダウン症候群
    • Fanconi 貧血
    • Bloom 症候群

病態生理

まず顆粒系幹細胞に染色体異常が生じる。このために幹細胞から顆粒系細胞に成熟する過程が損なわれ、大型で明るい未熟なクロマチンと明瞭な核 小体を多数持つ芽球が出現する。

分類

  • FAB 分類
    原則として形態学的分類であり、各種染色所見や表面マーカーは重視しているが、染色体異常などの分子遺伝学的な所見は加味していない。
    • M0 微分化型骨髄芽球性
      AML としては例外的にペルオキシダーゼ陰性を示す。これは顆粒が酵素活性をいまだ獲得していないから。
    • M1 未分化型骨髄芽球性
      淡明な核と明瞭な核小体を持つ芽球が顕著に増殖する。芽球は分化傾向が低いので ALL との鑑別が必要となる。
    • M2 分化型骨髄芽球性
      分化傾向を生じており、芽球の比率が低下している。アウエル小体 auer body が認められる。染色体転座 t(8:21) を持つ。M0 から M2 までは HLA-DR が陽性となる。
    • M3 前骨髄球性白血病 acute promyelocytic leukemia
      前骨髄球が分化異常によって増生したもの。アズール顆粒が豊富 でアウエル小体 auer body が認められる。染色体の転座 t(15:17) が多くの事例で見られ、臨床的には DIC が必発する。
    • M4 急性骨髄単球性白血病 acute myelomonocytic leukemia
      骨髄系に加えて単球系の増殖も見られるため、非特異的エステラーゼ陽性となる。
      • AML-M4Eo
        好酸球増多が見られるタイプであり、予後良好である。
    • M5 急性単球性白血病
      単芽球が増生する。単球系に由来するので、AML としては例外的にペルオキシダーゼ陰性であり、非特異的エステラーゼは強陽性を示す。CD14,CD4,CD13 などが陽性となる。
    • M6 赤白血病 acute erythroleukemia
      顆粒球系と赤芽球系の異常により、骨髄芽球とともに赤芽球が増生する。GPA が陽性となる。
    • M7 急性巨核芽球性白血病
      顆粒球系と血小板系が異常となり、血小板関連抗原である CD41 が陽性となる。AML としては例外的にペルオキシダーゼ陰性。予後が極めて悪く、平均生存期間は半年に過ぎない。しばしばDown 症候群に合併する。
  • 特殊型
    • 急性前骨髄性白血病
    • 緑色白血病
    • くすぶり型
    • 急性骨髄性単球性白血病 acute myelomonocytic leukemia
      顆粒系と単球系の両者の性格をあわせ持つタイプ。
  • WHO 分類

症状

症状は長くても 3ヶ月程度が多い。

  • 血小板減少による出血傾向が初発症状であることが多い
  • 髄外病変 extramedullary lesion
    特に M4 と M5 によく見られる。
    • 歯肉過形成 gingival hyperplasia
      白血病細胞の歯肉への浸潤による。
    • 関節痛
    • 皮膚病変 leukemia cutis
    • 中枢神経白血病

検査所見

  • ペルオキシダーゼ陽性細胞 MPO が 3%以上
    ただし M0、M5、M7 など、陰性となる病型もある。
  • 表面マーカー immunophenotyping
    骨髄系細胞の表面マーカーである CD13, CD33 が陽性となる。MPO 陰性となる M0 と M7 の診断に特に有効である。
  • 低カリウム血症

病理所見

  • 骨髄過形成
    大きな芽球がびまん性に増殖する。
  • アウエル小体 auer body
    骨髄芽球の細胞質に存在する扞状構造で、リソソームの異常形である。 アズール顆粒の結晶であり、骨髄性白血病の確定診断に利用される。
  • 白血病裂孔 leukemic hiatus
    急性白血病の抹消血液像が、多数の未熟な白血病細胞とごく小数の成熟白血球からなり、その間に断裂が見られること。慢性白血病では各成熟段階の白血球がピラミッド型に見られるのと対照的である。

治療

60 歳未満ではまず強力な化学療法を行ない、効果がなければ骨髄移植を考える。

  • 化学療法
    • ara-C
    • ダウノルビシン danunorubicin, DNR
    • イダルビシン idarubicin, IDA

20.1.1 急性前骨髄球性白血病 acute promyelocytic leukemia, AML-M3

典拠:Basic Science Oncology. 3ed [22, p.56] ,
典拠:エッセンシャル血液病学 5 版 [54, p.115,p.124]

概念

前骨髄球が分化異常によって増生した急性白血病である。必発する DIC の時期を乗り越えれば ATRA 療法で長期生存が期待できるため、臨床的に重要な疾患である。

症状

臨床的には DIC が必発する。AML-M3 は前骨髄球が腫瘍化したものであ り、この細胞には正常であっても凝固因子を多く含んだ顆粒が充満してお り、これらが漏出するから。

検査所見

  • 染色体異常
    染色体の転座 t(15:17) が多くの事例で見られる。RAR-α再構成という遺伝子異常を伴う。これは細胞分化をつかさどる retinoic acid receptor α をコードする遺伝子と PML 遺伝子の再構成である。

なお M3 では HLA-DR が陰性となる。

合併症

  • 感染症
    特に真菌に感染しやすいので予防的に抗真菌薬を投与する。

病理所見

異型が強く、アズール顆粒が豊富でアウエル小体 auer body が認められる。なおアウエル小体陽性の集束する細胞を faggot 細胞と呼ぶ。

治療

M3 に対しては 全トランス型レチノイン酸 all-trans retinoic acid, ATRA の投与 による分化誘導療法が骨髄移植と同程度の治療成績をあげているた め、第 1 選択となる。なお DIC を合併していればその治療が白血病の治療に優先することは言うまでもない。

  • 分化誘導療法
    ビタミン A の光学異性体である ATRA を投与すると retinoic acid 受容体に結合し、前骨髄球の分化が誘導される。副作用としては、白血球の分化が過剰に誘導されて発熱や肺浸潤を生じることがある。

20.1.2 急性骨髄単球性白血病 acute myelomonocytic leukemia, AML-M4

典拠: エッセンシャル血液病学 5 版 [54, p.115]

概念

骨髄系に加えて単球系の増殖も見られるため、非特異的エステラーゼ陽性となる。

亜型

  • AML-M4Eo
    好酸球増多が見られるタイプであり、予後良好である。しばしば 16 番染色体の逆位 inv(16) が見られる。

20.1.3 急性単球性白血病 AML-M5

概念

単芽球が増生する。単球系に由来するので、AML としては例外的にペルオキシダーゼ陰性であり、非特異的エステラーゼは強陽性を示す。CD14, CD4, CD13 などが陽性となる。

20.1.4 急性巨核芽球性白血病 acute megakaryoblastic leukemia, AML-M7

典拠:エッセンシャル血液病学 5 版 [54, p.116] ,
典拠:最新内科学大全:白血病 [34, p.129,p.300] ,
典拠:Williams Hematology. 5ed [6, p.281,p.335]

概念

顆粒球系に加えて血小板系が異常となるため、血小板関連抗原である CD41 が陽性となるのが特徴である。 予後が極めて悪く、平均生存期間は半年に過ぎない。

検査所見

AML としては例外的にペルオキシダーゼ陰性であり、塗沫標本だけでは診断できない。

  • 表面マーカー
    血小板関連抗原である CD41 が陽性となるのが特徴である。
  • dry tap

合併症

しばしば Down 症候群に合併する。

  • 急性骨髄線維症
    骨髄において血小板由来増殖因子 platelet-derived growth factor の分泌が亢進し、線維芽細胞が刺激されるからである。

20.1.5 AML の化学療法

概念

白血病の化学療法は、total cell kill の治療理念に基づき、白血病細胞の根絶を目標とし、完全寛解に導入する寛解導入法とその再発を防止する寛解期療法の二相よりなっている。

  1. 寛解導入方法 remission induction therapy
    白血病細胞の減少を目的として、複数の抗白血病薬を投与する。急性白血病の初診時に患者体内には 1012 レベルの白血病細胞が存在してお り、これを 108 レベルまで減少させると、正常造血細胞が回復し、血液学的寛解状態になる。
  2. 寛解後療法
  3. 地固め療法
    寛解到達後さらに数回にわたって多剤併用療法を施し、寛解状態 においてなお残存する白血病細胞を可能な限り消滅させる。
  4. 強化療法
    寛解後に漸増する白血病細胞を定期的に除去する。

20.2 急性リンパ性白血病 acute lymphocytic leukemia, ALL

典拠:Beck:Hematology [1, p.406] ,
典拠:Concise Pathology [13, p.415] ,
典拠:医学生・研修医のための血液病学 [45, p.84] ,
典拠:組織病理アトラス [71, p.438] ,
典拠:三輪 - 血液病学 2版 [50, p.1006] ,
典拠:最新内科学大系:白血病 [34, p.139] ,
典拠:Williams Hematology.5ed [6, p.1004] ,
典拠:Nelson:Pediatrics.16ed [5, p.1543] ,
典拠:血液細胞アトラス 4 版 [65, p.218,p.80]

概念

リンパ芽球およびその前駆細胞が腫瘍化した悪性増殖性疾患である。FAB 分類では芽球である白血病細胞が 30%以上でかつペルオキシダーゼ陽性細胞が 3%以下と定義される。(分子生物学的寛解は 106 以下。)

小児の白血病としては最多であり、急性骨髄性白血病と異なり多くは予後良好である。ただし成人例ではフィラデルフィア染色体異常が多く、この場合は予後不良因子として働くため、骨髄移植が第 1 選択となる。

  • 予後規定因子
    年齢が 10 歳以上もしくは 2 歳以下、Ph 染色体陽性、初診時白血球数 30000[個/μ L] 以上などがハイリスク群に該当する。

原因

  • 環境因子
    • 放射線被曝
  • 遺伝因子
    一卵性双生児で双方が発症する確率は高い。
    • フィラデルフィア染色体 philadelphia chromosome
      t(9:22) の転座である。すなわち 9 番染色体上の発ガン遺伝子 c-abl が 22 染色体上の bcr 遺伝子に移動し、これと結合する (相互転座) すると bcr-abl 融合遺伝子が形成され、チロシンキナーゼ活性を高めて細胞分裂を促進する。

症状

白血病に共通する症状として貧血、全身倦怠感、発熱、出血傾向などが見 られる。AML と異なり、ALL ではリンパ節腫大や脾腫がみられ、中枢神経白血病の症状も強い。若年発症では伝染性単核球症と鑑別を要することが多い。

  • リンパ節腫大
  • 諸臓器浸潤
    • 脾腫
    • 中枢神経白血病, 髄膜白血病 central nervous system leukemia,meningeal leukemia
      白血病細胞が髄液に浸潤して髄膜刺激症状を呈する。
    • 睾丸浸潤, 睾丸白血病
      無痛性の睾丸腫大を呈し、片側性が多い。
    • 関節痛
      関節への白血病細胞の浸潤である。
  • 出血傾向

検査所見

  • 骨髄穿刺
    本症を疑うならばまず試みるべき検査であり、小型で細胞質の乏しい芽球がびまん性に浸潤している所見を得る。増加した芽球がペルオキ シダーゼ染色陰性である点が AML との鑑別に有用である。
  • 表面マーカー
    多くが common ALL antigen, CALLA (CD10 のこと) を持つ。

病理所見

骨髄には小型で細胞質の乏しい芽球がびまん性に浸潤し、脂肪細胞も排除される。

治療

年齢 (30 才以上)・白血球の多い症例・染色体異常を持つ症例などは再発率が高い。

  • 化学療法

    • シクロホスファミド cyclophosphamide
      肝臓で代謝されて phosphamide mustard と acrolein に転じて活性を獲得する。副作用として出血性膀胱炎を生じる。
    • ビンクリスチン vincristine
      神経毒性の副作用がある。
    • プレドニン
      リンパ球は副腎皮質ステロイドへの受容体を持ち、これによって免疫機能が抑制されるから。
    • アドリアマイシン 中枢神経白血病 meningeal leukemia に対しては抗癌剤の脊髄腔内注入が必要となるが、現在のところ髄注が可能な薬剤はメトトレキセー ト・ara-C・プレドニゾロンのみで、それ以外はすべて禁忌である。
  • 放射線照射
    中枢神経白血病に対しては全脳照射により治療成績の著しい向上が見られたが、知能障害の恐れに配慮して近年では抗癌剤の髄注療法に移行している。

  • 骨髄移植
    フィラデルフィア染色体陽性の成人例では、骨髄移植が第1選択となる。

20.2.1 急性リンパ性白血病の分類

分類には光顕像以外に表面形質や免疫学的検査が重要となる。

FAB 分類

ギムザ染色により形態学的に分類する。

  • L1
    赤血球程度の小さな芽球が主体となって増殖する。細胞形質は少なく、 核小体は稀である。特に小児に多く 3 歳から 6 歳頃に発症のピークがあり、この場合の予後は良好。ただしフィラデルフィア染色体が陽性の小児は予後不良となる。
  • L2
    不規則な核を持つ大きな芽球が主体となって増殖する。複数の核小体を持つ。成人に多い。T 細胞に由来する ALL。
  • L3(B-ALL と近似)
    形態学的に Burkitt リンパ腫に類似した白血病細胞が見られる。細胞質および核に空胞が見られ、規則的な核に著明な核小体を備える。免疫学的には B 細胞。

表面マーカーによる分類

  • B-ALL
    CD19,CD20 を持つ。
    • common ALL
      CD10 が発現している。予後はよい。
      • early Pre-B ALL
      • Pre-B ALL
        細胞質内に免疫グロブリンをもつ。
    • B-ALL
      CD19,CD20 を持ち、膜表面に免疫グロブリンをもつ。
  • T-ALL
    • Pre-T ALL
      CD7 を持つ
    • T-ALL
      CD2,CD5,CD7 を持つ。
  • ALL-null

20.3 mixed leukemia

典拠:三輪 - 血液病学 2版 [50, p.989] ,
典拠:最新内科学大系:白血病 [34, p.194]

概念

リンパ球系および非リンパ球系の二つの lineage の性質を発現する芽球が認められる急性白血病であり、両者に共通の造血幹細胞の腫瘍化により発症すると考えられている。ただし広義には混在する白血病細胞が一つの系統 lineage に属する、赤白血病や慢性骨髄単球性白血病も含める。

病因

  • 化学療法
    最初に存在した異常クローンに抗腫瘍薬の影響が加わることで分化増殖の過程が装飾されて、他の系統の形質を発現するに至る。

分類

両者はフローサイトメトリーで区別しうる。

検査所見

未熟リンパ球で発現される CD34 が陽性となる。 * フローサイトメトリー * biphenotypic 型
単一の白血病細胞中に二つの lineage の性質が発現するもの。フローサイトメトリーで CD10 と CD13 が double positive となる。 * bilineal 型
リンパ球系および非リンパ球系の 2種類の白血病細胞が経過中に発現するもの。狭義の mixed leukemia。フローサイトメトリーで CD10 と CD13 が陽性となる部分にわかれる。


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