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medical praxis - web版 医学ノート - 国家試験対策

学問の上で大いに忌むべきは、したり止めたりである。したり止めたりであれば、ついに成就することはない。

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血液学 34 止血機構とその異常

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→ 血液学 目次

Chapter 34 止血機構とその異常

典拠:Pathophysiology [15, p.103] ,
典拠:HematologyNMS [2, p.223] ,
典拠:Harper [27, p.729,p.721]
典拠:Stryer [30, p.253] ,
典拠:標準分子医化学 [67, p.865] ,
典拠:分子病理学 [58, p.75] ,
典拠:エッセンシャル血液病学 5 版 [54, p.215]

一次止血血栓形成

  1. 血管内皮の損傷によるコラーゲン線維の露出
  2. 血小板の凝集 (a) 血小板は偽足を出して露出したコラーゲンへ粘着する
    (b) TXA2 によって血小板は顆粒内の物質を放出する
    (c) 血小板が互いに凝集して血栓を形成する
    血小板が vWF によって活性化されると GPIIb/IIIa 複合体は構造変化を起こし、血小板のフィブリノーゲンとの結合部位を露出させる。その結果、血小板どうしがフィブリノーゲンによって架橋されて互いに凝集する。

二次止血血栓形成

主に外因系の作動による凝固因子の活性化 coagulation cascade である。
凝固因子の多くはセリンプロテアーゼの前駆体であり、主に肝細胞で産生される。外因系と内因系の2つのカスケードのいずれかが進行するが、両者は IX 因子、X 因子を活性化する段階で合流する。最終的にはプロトロン ビンがトロンビンに活性化され、そのトロンビンがフィブリノーゲンをフィブリンへと分解する。

  • 外因系 extrinsic pathway
    外傷を伴う場合の凝固経路であり、血管損傷によって発現した組織因子 (III 因子) が VII 因子を切断することに始まる。関与する因子が少ないので内因系よりも敏速に反応が進行する。
  • 内因系 intrinsic pathway
    組織への外傷がない場合での凝固経路。XII 因子 (Hageman 因子) が多糖体の表面に接触することによって活性化されて始まる。
  • final common pathway
    intrinsic 経路も extrinsic 経路も Xa 因子を形成し、final common 経路へ入る。prothrombin を thrombin へと活性化させる。

最終的にフィブリン析出による血栓形成 thrombosis となる。

34.1 一次止血機構

機序

  1. 血管内皮の損傷によるコラーゲン線維の露出
  2. 血小板の凝集

(a) 血小板は偽足を出して露出したコラーゲンへ粘着する

  • 糖タンパク GPIb-V-IX
    血小板の膜上に表出している糖タンパク。
  • フォン・ウィルブランド因子 von Willebrand factor, vWF
    血管内皮細胞で産生され、血漿へと分泌される糖タンパクである。血小板膜上の受容体と露出した血管内皮のコラーゲン とを結合させ、血小板の粘着を誘導する。

vWF は、血小板膜上の糖タンパク GPIb-V-IX と露出血管内皮のコラーゲンとの双方に結合して、血小板を血管内皮へと粘着させ る。この反応はさらに GPIIb/IIIa の発現を誘導する。

(b) TXA2 によって血小板は顆粒内の物質を放出する

(c) 血小板が互いに凝集して血栓を形成する
血小板が vWF によって活性化されると GPIIb/IIIa 複合体は構造変化を起こし、血小板のフィブリノーゲンとの結合部位を露出させる。その結果、血小板どうしがフィブリノーゲンによって架橋されて互いに凝集する。

34.2 血液凝固系経路 blood coagulation

典拠: エッセンシャル血液病学 5 版 [54, p.218]

概念

凝固因子の活性化によって二次血栓を形成する。外因系と内因系の 2 つのカスケードのいずれかが進行するが、両者は IX 因子、X 因子を活性化する段階で合流する。最終的にはプロトロンビンがトロンビンに活性化され、そのトロンビンがフィブリノーゲンをフィブリンへと分解する。

  • 内因系 intrinsic pathway
    組織への外傷がない場合での凝固経路。XII 因子 (Hageman 因子) が多糖体の表面に接触することによって活性化されて始まる。
  • 外因系 extrinsic pathway
    外傷を伴う場合の凝固経路であり、組織因子 (III 因子) が VII 因子を切断することに始まる。内因系よりも敏速に反応が進行する。
  • final common pathway
    内因系も外因系もともに Xa 因子を形成し、final common 経路へ入る。ここで prothrombin を thrombin へと活性化させる。

34.2.1 内因系血液凝固, 凝固内因系

  1. 接触相による内因系の開始
    露出した血管内皮のコラーゲンや血小板膜などの陰性荷電体に XII 因子が結合すると、XII 因子が活性化されてプレカリクレインからカリクレインを生成する。
  2. 最終的に X 因子を活性化して Xa 因子となし、外因系と合流する。

34.2.2 外因系血液凝固, 凝固外因系

典拠:エッセンシャル血液病学 5 版 [54, p.218]

特徴

血栓形成や血栓症などにおける血液凝固の開始は、主として外因系で生じる。組織因子は血管外に由来するために命名された。

経路

血管損傷部位に発現した組織因子 (III 因子) が VII 因子と複合体を形成し、Ca2+ の存在下にて IX 因子ならびに X 因子を活性化する。

  1. 組織因子 (III 因子) が VII 因子を切断して VIIa 因子を生成する
  2. VIIa 因子は X 因子を活性化して、内因系と合流する

34.2.3 final common pathway

  1. Xa 因子がプロトロンビンを切断してトロンビンを生成する
  2. トロンビンはフィブリノーゲンを分解して活性型フィブリンとなす
  3. さらにトロンビンは XIII 因子を活性化して、XIIIa 因子を形成する
  4. XIIIa 因子はフィブリン間を架橋し、安定したフィブリン重合体を形成する

トロンビン thrombin

典拠: Williams Hematology.5ed [6, p.1230] ,
典拠: 血液内科学 1 版 [59, p.36]

34.3 血管内皮細胞と血液凝固系

典拠: 分子病理学 [58, p.79]

血管内皮細胞は凝固性と抗凝固性の相反する二つの特性を持つ。血管内皮細胞の持つ本来の生理的機能は抗凝固性であるが、血管内皮の障害により凝固系が 発動される。

凝固促進

  • TXA2
  • IL-1 や TNF などのサイトカインは以下の作用によって凝固を促進する。
    • tPA の発現抑制
    • PAI や PAF の発現促進
  • vWF は血管内皮細胞から分泌される
  • 血管内皮細胞から分泌される PAI-1 は PA を不活化して、線溶系を阻害する

凝固阻害

  • プロスタサイクリン PGI
  • トロンボモジュリン thrombomodulin
    血管内皮細胞から分泌されるトロンボモジュリンはトロンビンとともに働いてプロテイン C を活性化する

34.4 ビタミン K と血液凝固

典拠: Biochemistry Lippencott [20, p.338] ,
典拠: 標準分子医化学 [67, p.869]

ビタミン K 依存性凝固因子

II 因子、VII 因子、IX 因子、X 因子などは血液凝固過程で正常に機能するためにはビタミン K を要する。なぜならビタミン K 依存性凝固因子の N 末端側は翻訳直後はグルタミン酸であるが、これがビタミン K の存在下で GLA (γカルボキシグルタミン酸) 残基へとカルボキシル化されてはじめて 正常な凝固機能を全うできるからである。

生理的機序

  1. ビタミン K 依存性凝固因子の N 末端側の GLA(γカルボキシグルタミン酸) 残基が Ca++ に結合
  2. GLA 残基がリン脂質膜に吸着してセリンプロテアーゼとして働く

34.4.1 ビタミン K 欠乏症 vitamin K deficiency

典拠: 標準小児科学 3 版 [60, p.476] ,
典拠: EssentialsOfPediatrics.3ed [23, p.207]

概念

ビタミン K は食事からの摂取もしくは腸内細菌によって生成され、pro- thrombin と凝固因子 (VII,IX,X) を肝臓で産生する際に必要とされる。

種類

  • 新生児 1 次性出血症
    症状は主として消化管からの下血や吐血である。
  • 乳児ビタミン K 欠乏症
    母乳は人工乳と比べてビタミン K が不足しがちであり、凝固因子の産生低下により乳児に頭蓋内出血などの出血傾向を来たしうる。

原因

成人でも抗生剤の投与によって腸内細菌が抑制されるとビタミン K が欠乏する。

検査所見

  • ヘパプラスチン試験
    PIVKA の影響を受けずにビタミン K 依存性凝固因子の活性を測定できる検査である。本症では活性低下が認められる。
  • 凝固時間延長

治療

予防はビタミン K シロップの投与。治療はビタミン K の静注。

34.5 血液凝固系の異常

症状

  • 晩期出血
    いったん止血したにもかからわず、数時間後に再び出血するものである。

検査

  • プロトロンビン時間 prothrombin time,PT
    採血した血漿に組織トロンボプラスチン (組織因子とリン脂質を含む) と Ca++ を加えて凝固時間を測定する。VII 因子、X 因子、II 因子、 V 因子、フィブリノーゲンが欠乏している場合にプロトロンビン時間が延長するので、これは外因系検査として利用される。
  • 部分トロンボプラスチン時間 partial thromboplastin time, PTT
    採血した血漿に Kaolin を添加して XII 因子を活性化し、凝固時間を測定する。部分トロンボプラスチン時間が延長するのは、プレカレク レイン、キニノーゲン、XII 因子、XI 因子、IX 因子、VIII 因子、X 因 子、V 因子、II 因子、フィブリノーゲンなどが欠乏している場合なので、内因系検査として利用される。
  • トロンビン時間
    血漿+トロンビンでフィブリノーゲン量を測定。

34.5.1 血友病 hemophilia

典拠:Beck:Hematology [1, p.588] ,
典拠:最新内科学大全:血小板・凝固・線溶異常 [38, p.185]

概念

X 連鎖劣性遺伝病であり、VIII 因子または IX 因子の機能異常のために内因系凝固が作動できず、深部に出血を伴う。

分類

  • 血友病 A
    VIII 因子の欠損に起因する。
    • VIII 因子
      IXa 因子による X 因子の活性化を増強する補助因子。血漿中では vWF と複合体を形成している。
  • 血友病 B, クリスマス病
    IX 因子の欠損に起因する。

しかし両者の遺伝形式や臨床症状にはほとんど差がない。

病態生理

  • 深部で出血傾向
    血友病は内因系凝固因子に異常があるため、皮下に出血した場合は外因系凝固によって止血される。しかし関節腔や深部筋肉には組織因子がないため、一端出血すると凝固系全般が作動しないために止血が抑制される。

症状

  • 関節血症 hemarthrosis

検査所見

  • APTT 時間の延長
    APTT は部分トロンボプラスチン時間とは血漿+Ca++ +血小板第 3 因子 phospholipid で凝固時間を測定する、内因系検査である。VIII 因 子もしくは IX 因子という内因系凝固因子が欠乏する本症では凝固時 間が延長する。
  • 関節穿刺 凝血はないが関節液が血性を呈する。

治療

  • 濃縮 VIII 因子血液製剤の輸血 ただし抗 VIII 因子抗体が産生され、VIII 因子の効果が阻害されることがある。

34.5.2 フォンヴィルブランド病 von Willebrand disease, vWD

典拠:Beck:Hematology [1, p.569] ,
典拠:ConcisePathology [13, p.430] ,
典拠:医学生・研修医のための血液病学 [45, p.204] ,
典拠:エッセンシャル血液病学 5 版 [54, p.240] ,
典拠:図説分子病態学 [40, p.263] ,
典拠:Williams Hematology.5ed [6, p.1458] ,
典拠:最新内科学大全:血小板・凝固・線溶異常 [38, p.201]

概念

血小板粘着能および凝固内因系がともに障害される常染色体優性遺伝病であり、vWF の量的あるいは質的欠陥に起因する。凝固異常としてはもっとも頻度が高い疾患である。

病型

  • I 型
  • II 型
  • 血小板型
    血小板と vWF の結合亢進により血漿中の vWF が減少。

病態生理

  • vWF の生理作用
    vWF は血管内皮細胞で産生され、血漿に分泌される。その機能は一次止血において血小板の粘着と担うとともに、VIII 因子と結合して内因 凝固系を活性化する作用も併せ持つ。
    • 一次止血
      vWF は、血小板膜上の糖タンパク GPIb と露出した血管内皮のコ ラーゲンとの双方に結合して、血小板を血管内皮へと粘着させる。
    • 凝固系活性化
      VIII 因子と結合し、これを活性化することで凝固内因系を作動する。 つまり、vWF が欠損すると VIII 因子が遊離型となって分解されるので、血小板による一次止血機構ならびに凝固内因系が障害される。

症状

出血傾向が主症状であるが、概してその程度は軽い。

検査所見

  • 出血時間の延長
    本症の出血傾向は血小板機能不全に起因するものであり、血小板数は正常であるのは言うまでもない。
  • リストセチン凝集テスト ristocetin-induced palatelet agglutination, RIPA
    RIPA にて血小板凝集が欠如する。
  • APTT 時間の延長
    これは凝固内因系の機能不全を意味する。一方で外因系の指標となる プロトロンビン時間 PT は正常範囲である。

治療

  • 濃縮 VIII 因子血液製剤の輸血

34.5.3 播種性血管内凝固症候群 disseminated intravascular coagulation, DIC

典拠:CMDT2003 [25, p.516] ,
典拠:Clinical Diagnosis Management Laboratory Methods. 20ed [21, p.652] ,
典拠:Beck:Hematology [1, p.593] ,
典拠:ConcisePathology [13, p.141] ,
典拠:三輪 - 血液病学 2版 [50, p.1306] ,
典拠:病理学 [42, p.99] ,
典拠:最新内科学大系:血小板・凝固・線溶異常 [38, p.309]

概念

何らかの原因により、全身の止血機序が活性化されて全身の細小血管内に血栓が多発すると、続いて血栓によって内皮細胞が活性化されることによって線溶系も活性化される。
すなわち凝固能亢進と出血傾向が並存する特異な病態である。

病態生理

血小板の活性化とトロンビン形成の亢進が生じ、血栓が多発する。さらに 血栓によって内皮細胞が活性化されることによって、凝固系の活性化に続いて線溶系も活性化される。

  • 凝固能亢進
    全身の小血管にフィブリンと血小板からなる硝子様血栓 microthrombi が多発する。このため微小循環系の血流が阻害され、多臓器に虚血性の組織障害・梗塞を来たす。血栓は特に腎臓や肺で形成されやすい。
  • 出血傾向
    消費性凝固障害により出血傾向を呈する。すなわち止血に必要な血小板や凝固因子が血栓の材料として動員されるために、出血傾向が高まる。 しかしこれは見かけ上の現象であって、本症の本態はむしろ凝固能の亢進に存することを忘れてはならない。

原因

全身の血液中にトロンビンが生成される。原因疾患としては白血病・癌・感 染症が三大原因である。

  • 血管内皮障害
    血管内皮の障害により、組織因子が血液に触れて外因系凝固系が活性化される。
    • 悪性腫瘍
      特に腺癌はムチンに富み組織因子を放出しやすい。
      • 白血病 AML-M3
        腫瘍細胞内に組織因子を含んでいるから。
    • SLE
    • 溶血性尿毒症症候群 HUS
    • 外傷
  • 感染症
    マクロファージがグラム陰性菌の内毒素から刺激されて IL-1 や TNF を放出する。これに反応して好中球が炎症部位に遊走してくるが、内毒素によって破壊されると、これを契機として組織因子が増加する。
    • 恙虫病
    • endotoxic shock
      細菌の内毒素によるシュワルツマン反応 shwartzman
    • 敗血症
  • 異常妊娠
    • 妊娠中毒症
      なかでも HELLP 症候群が本症を合併しやすい。
    • 常位胎盤早期剥離
  • 血液型不適合輸血
    赤血球や血小板が破壊されて、血小板を凝集する因子が放出される。
  • 血流の停滞
    • 大動脈瘤
    • Kasabach-Merritt 症候群
    • 肝血管腫が巨大な場合に腫瘍内に血栓を形成して DIC を招く。
  • 急性膵炎

症状

  • 出血傾向
    血小板減少によって突然に皮下出血や粘膜出血を来たす。
  • 臓器虚血症状
    特に腎血流の低下による腎不全を来たしやすい。さらに副腎の虚血によるショックも致命的である。

検査所見

  • 凝固時間の延長
    本症では凝固能亢進が端緒となって発症するが、凝固因子が消耗されると、今度は逆にプロトロンビン時間と活性トロンボプラスチン時間がともに延長する。
  • 血小板減少症
    血小板やフィブリノーゲンの減少を呈する。血栓が多発するために血小板やフィブリノーゲンが消費されて低下する。
  • アンチトロンビン III 減少 亢進した凝固系を抑止するために ATIII が消費されて減少する。これ はトロンビンとアンチトロンビン III の複合体である TAT の増加として測定される。
  • 線溶系亢進による所見
    • FDP の蓄積
    • PIC 増加
      PIC とは線溶系の亢進によって生じたプラスミンとプラスミノーゲンインヒビターとの複合体である。
    • D ダイマー増加 XIII 因子が作用したあとの不溶性フィブリンにプラスミンが作用して生じるフィブリンの断片であり、二次線維素溶解の指標とな る。D ダイマーの増加は最も感度の高い所見であり、DIC の前段階から増加する。
  • 末梢血所見
    破砕赤血球が認められる。
  • 赤沈遅延
    そもそも陽性に荷電したフィブリノーゲンは赤沈を亢進する作用を持ち、本症ではフィブリノーゲンが枯渇するからである。

治療

  • 抗凝固剤
    本症では見かけ上は出血傾向であるがその本態は凝固能の亢進である ため、抗凝固剤が必要となる。
    • アンチトロンビン III 濃縮製剤 ATIII は、トロンビンや凝固カスケードで働く他のセリンプロテアーゼの活性を阻害する。特にトロンビン、Xa 因子、IXa 因子を 直接に阻害して凝固系を抑制する。
      なお DIC ではアンチトロンビン III が消費されるので、アンチト ロンビン III の存在下で作用するヘパリンを単体で投与するのは 無意味である。ヘパリンを利用するときは必ずアンチトロンビン III とともに用いる。
      なおワーファリンは抗凝固作用が遅いので本症には使用されない。
  • 新鮮凍結血漿 fresh frozen plasma, FFP
    冷凍によって凝固因子の活性を保った血漿製剤であり、本症において枯渇した凝固因子の補充をなすことが目的である。
  • セリン・プロテアーゼ阻害剤
    トロンビンをはじめとして凝固因子を広範囲に抑制する。FOY, FUT など。

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